血脂異常治療的進(jìn)展：循證醫(yī)學(xué)的啟示

血脂異常與動(dòng)脈粥楊硬化性心血管疾病的關(guān)系密切。他汀類藥物問(wèn)世后的十多年來(lái)，上多項(xiàng)用他汀類防治冠心病的大規(guī)模臨床試驗(yàn)均取得了舉世矚目的成就。近年來(lái)有關(guān)貝特類藥物的基礎(chǔ)和臨床研究結(jié)果也提示貝特類藥物對(duì)防治心血管事件的有益作用。來(lái)自循證醫(yī)學(xué)的啟示，有利于我們加深對(duì)血脂異常的人認(rèn)識(shí)和推動(dòng)血脂異常治療的進(jìn)展，從而有利于強(qiáng)化冠心病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防，造福于人類。

一、急性冠脈綜合征的調(diào)脂治療

急性冠脈綜合癥（acute coronary syndrome,ACS）包括急性心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛，是造成致死和致殘的嚴(yán)重心血管事件，尤其在早期各種嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率很高。以往有關(guān)調(diào)脂治療對(duì)冠心病防治所進(jìn)行的大規(guī)模臨床試驗(yàn)隨機(jī)選擇的研究對(duì)象為急性心肌梗死后3～6個(gè)月的患者，缺乏可靠的證據(jù)支持ACS早期進(jìn)行調(diào)脂治療。2001年發(fā)表的2項(xiàng)臨床研究確立了調(diào)脂治療在ACS早期綜合治療中的地位。

強(qiáng)化降脂降低心肌缺血試驗(yàn)（The Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol-lowering,MIRACL）是進(jìn)行的在ACS早期強(qiáng)化降脂治療的性大規(guī)模的多中心臨床試驗(yàn)，3086例ACS患者發(fā)病后24～96小時(shí)內(nèi)開始接受阿托伐他汀80mg/d或安慰劑共16周。結(jié)果顯示，阿托伐他汀組較安慰劑組死亡、非致死性心肌梗死、心臟停搏或心絞痛惡化住院的聯(lián)合終點(diǎn)危險(xiǎn)下降16%，心絞痛及腦卒中相對(duì)危險(xiǎn)分別下降26%和50%。這一試驗(yàn)結(jié)果*在ACS早期應(yīng)用調(diào)脂藥物對(duì)冠心病二級(jí)預(yù)防的空白。

1995-1998年在瑞典的58所醫(yī)院進(jìn)行的前瞻性隊(duì)員研究，19599例患者存活于急性心肌梗死入選，隨機(jī)分子為他汀類藥物組（5528例）和非他汀類藥物組（14071例）。他汀類藥物組的一年死亡率較非他汀類藥物組降低25%，用藥3個(gè)月內(nèi)即顯示有益效應(yīng)，并且在所有年齡、性別、不同臨床基線特征、過(guò)去史亞組均如此。說(shuō)明在急性心肌梗死患者早期開始他汀類藥物治療可明顯改變預(yù)后，強(qiáng)調(diào)早期用藥的重要性。

因此，對(duì)因ACS住院的患者，入院后立即或24小時(shí)內(nèi)應(yīng)進(jìn)行血脂測(cè)定，并以此作為治療的參考值。若LDL-C>2.6mmol/L則應(yīng)進(jìn)行藥物調(diào)脂治療。ACS早期開始調(diào)脂治療不僅降低急性期病死率和改善心肌缺血，還可以提高患者對(duì)調(diào)脂治療的依從性。

正在進(jìn)行中的有關(guān)ACS時(shí)早期應(yīng)用他汀類藥物的大型臨床試驗(yàn)，如在澳大利亞正在進(jìn)行的PACT研究，入選10000例急性心肌梗死或不穩(wěn)定性心絞痛患者，癥狀出現(xiàn)24小時(shí)內(nèi)隨機(jī)雙盲地接受普伐他汀類治療，觀察隨訪其中不良事件等研究終點(diǎn)。另一項(xiàng)性研究（A-to-Z試驗(yàn)）對(duì)入選的AC患者早期開始辛伐他汀的長(zhǎng)期治療，觀察對(duì)心血管死亡、再發(fā)梗死、再發(fā)ACS和腦卒中等主要終點(diǎn)的影響。這些大型研究將進(jìn)一步為支持他汀類藥物在ACS患者中的早期應(yīng)用提供證據(jù)。

二、冠脈血管重建與調(diào)脂治療

血管重建包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈干預(yù)（percutaneous coronary intervention,PCI）和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（coronary artery bypass graft,CABG），是治療冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重狹窄和閉塞的重要手段，但血管重建后的心血管事件的發(fā)生率仍很高。眾多已完成的冠心病預(yù)防的隨機(jī)臨床試驗(yàn)一致顯示，他汀類藥物除可顯著降低總死亡率、心血管病死率、致死性和致死性心梗率外，還可顯著減少因心肌缺血惡化所需的PCI和CABG，以及CABG和PCI后的不良心血管事件。

來(lái)適可干預(yù)預(yù)防試驗(yàn)（Lescol Intervention Prevention Study,LIPS）在冠心病患者PCI后平均2.7天使用氟伐他汀80mg/d，隨訪3～4年，觀察氟伐他汀對(duì)PCI后出現(xiàn)主要不良心臟事件的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組比較，氟伐他汀使主要不良心臟事件的發(fā)生率降低22%，在糖尿病或多支血管病變患者中更為顯著，并獨(dú)立基線TC水平。

有研究前瞻性觀察他汀類藥物對(duì)PCI后的早期和長(zhǎng)期預(yù)后的影響。共計(jì)5052例患者行PCI，其中1337例（26.5%）PCI前已服用他汀類。結(jié)果表明，術(shù)前已服用他汀類藥物者30天死亡率下降47%，6個(gè)月時(shí)下降33%，提示在PCI前服用他汀類藥物者可降低早期和長(zhǎng)期死亡的危險(xiǎn)性。

冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后試驗(yàn)（Post-CABG）是比較二種降脂方案對(duì)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后患者大隱靜脈橋粥楊硬化進(jìn)展的作用的大規(guī)模試驗(yàn)。積極降脂治療組（LDL-C水平降至93～97mg/dl）與中度降脂治療組（LDL-C132～136mg/dL）比較，移植的大隱靜脈和天然的左主干病變進(jìn)展或*閉塞延緩，再次血管重建率降低30%，復(fù)合終點(diǎn)事件（死亡、CABG或PCI）減少24%。

對(duì)于穩(wěn)定性冠心病患者，藥物治療還是血管重建治療效果好一直存有爭(zhēng)議。阿托伐他汀與血管重建術(shù)比較（Atorvastatin versus revascularization treatment,AVERT）的研究目的是比較積極降脂治療與PTCA治療穩(wěn)定性冠心病的療效。314例穩(wěn)定性心絞痛且有PTCA明確適應(yīng)證的患者隨機(jī)分為阿托伐他汀治療組（80mg/d）和PTCA+常規(guī)治療組，隨訪18個(gè)月。阿托伐他汀治療組的缺血事件比PTCA組減少36%，至缺血事件的時(shí)間顯著長(zhǎng)于PTCA組。研究結(jié)果顯示，至少在部分穩(wěn)定性冠心病患者，強(qiáng)化降脂對(duì)心肌缺血的控制可能優(yōu)于PTCA。

因此，對(duì)穩(wěn)定性冠心病患者積極調(diào)脂可治療可減少對(duì)血管重建的需求，對(duì)已經(jīng)接受血管重建治療的患者，需強(qiáng)調(diào)血管重建后聯(lián)合強(qiáng)化降脂以*心血管預(yù)后，二者的聯(lián)合應(yīng)用可能優(yōu)于其單一應(yīng)用。

三、注重升高HDL的作用

流行病學(xué)研究已充分證實(shí)低HDL-C是冠狀動(dòng)脈性疾病的重要危險(xiǎn)因素。HDL-C水平與冠心病的危險(xiǎn)性之間呈持續(xù)性的反比關(guān)系，獨(dú)立于LDL-C及VLDL-C水平，亦獨(dú)立于冠心病的非血脂性因素。據(jù)統(tǒng)計(jì)，HDL-C每增加1mg/dL，男性冠心病的危險(xiǎn)減少2%，女性減少3%，并且伴隨的心血管病死率也顯著下降，男性下降3.7%，女性下降4.7%，其下降獨(dú)立于LDL-C。因此，HDL-C在冠心病發(fā)病中的作用已得到重現(xiàn)。

大多數(shù)冠心病患者的血TC或LDL-C水平均無(wú)明顯升高，而低水平的HDL-C往往是主要的血脂異常，這樣給制定調(diào)脂治療的主要目標(biāo)帶來(lái)困惑。1999年發(fā)表的一項(xiàng)以升高HDL-C觀察心血管事件為終點(diǎn)的退伍軍人HDL-C干預(yù)試驗(yàn)（Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial,VA-HIT），用吉非貝齊治療HDL-C水平低下而LDL-C正常的冠心病患者。1年后，治療組TC水平降低2.8%，LDL-C不變，TG降低24.5%，HDL-C增加7.5%。治療組冠心病死亡、非致死性急性心肌梗死聯(lián)合終點(diǎn)減少22%。試驗(yàn)證明，冠心病患者在末降低LDL-C的情況下，升高HDL-C同樣有顯著的的臨床效益。

低HDL-C常同時(shí)伴有高甘油三酯血癥和小密LDL，稱之為致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白譜（atherogenic lipoprotein profile,ALP）。ALP常與包括糖代謝異常、餐后脂血癥、高血壓、中心性肥胖，炎癥反應(yīng)和血栓形成趨勢(shì)在內(nèi)的代謝綜合征密切相關(guān)。由于危險(xiǎn)因素比較集中，ALP是冠脈病變進(jìn)展加快的標(biāo)志，高危人群中常會(huì)出現(xiàn)ALP。因此在冠心病二級(jí)預(yù)防中，在注重降低LDL-C的同時(shí)應(yīng)*ALP。

貝特類藥物是目前常用的一類調(diào)脂藥，對(duì)降低TG和升高HDL-C都有明顯的效果，同時(shí)也可輕度降低TC，減少小密LDL。已有臨床試驗(yàn)表明此類藥物可延緩冠狀動(dòng)脈病變的進(jìn)展，降低冠心病事件發(fā)生的危險(xiǎn)性。有關(guān)貝特類藥物降低冠心病病死率和總病死率的相關(guān)的臨床研究正在進(jìn)行中，屆時(shí)將為確立升高HDL-C水平在冠心病防治中的地位提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

四、血脂異常調(diào)脂治療的目標(biāo)值

自1988年以來(lái)，美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療組三次制定血脂異常治療指南，特別是90年代以來(lái)上五項(xiàng)里程碑式大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果的問(wèn)世為血脂異常治療指南的制定和完善奠定了基礎(chǔ)。1997年我國(guó)制定了血脂異常防治建議。無(wú)論國(guó)內(nèi)的指南或建議均強(qiáng)調(diào)根據(jù)有無(wú)冠心病和冠心病的危險(xiǎn)因素的多少進(jìn)行分層治療。

1.美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃（NCEP）：1993年美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療組（ATP）第二次制定的目標(biāo)值（ATPⅡ）建議，對(duì)于無(wú)冠心病但有少于2個(gè)冠心病危險(xiǎn)因素者調(diào)脂治療的目標(biāo)值LDL-C<160mg/dL，已有2個(gè)或2個(gè)以上危險(xiǎn)因素的非冠心病患者LDL-C<130mg/dL；冠心病患者藥物調(diào)脂治療應(yīng)使TC<180mg/dL,LDL-C<100mg/dL，這一標(biāo)準(zhǔn)被許多國(guó)家借鑒并采納。2001年發(fā)表的ATPⅢ關(guān)于冠心病防治的分層治療中LDL-C的標(biāo)準(zhǔn)仍沿用ATPⅡ的建議，并且提出理想的HDL-C水平應(yīng)>40mg/dL。

在ATPⅢ中，除再次明確規(guī)定冠心病患者調(diào)脂治療的LDL-C目標(biāo)值外，還提出對(duì)冠心病等危癥的強(qiáng)化降脂治療，包括：①由其他臨床表現(xiàn)的動(dòng)脈粥楊硬化，包括周圍動(dòng)脈疾病、腹主動(dòng)脈瘤和癥狀性頸動(dòng)脈疾病等；②糖尿病；③存在多項(xiàng)危險(xiǎn)因素且預(yù)計(jì)10年冠心病危險(xiǎn)性>20%。

2.中國(guó)的血脂異常防治建議：我國(guó)的心血管病專家根據(jù)美國(guó)的ATPⅡ和其他亞洲國(guó)家和地區(qū)的方案，制定了我國(guó)的血脂異常防治指南。冠心病患者接受調(diào)脂治療，其血TC和LDL-C應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)值與ATPⅢ相同。

3.歐洲心臟病學(xué)會(huì)制定的冠心病防治指南中血脂干預(yù)建議：對(duì)于已患有冠心病或其他動(dòng)脈硬化性疾病的患者，應(yīng)將血TC降至190mg/dL以下，LDL-C降至115mg/dL以下。但是此干預(yù)建議未制定出有關(guān)HDL-C和TG的治療目標(biāo)值。

國(guó)內(nèi)外對(duì)于冠心病患者治療中TC和LDL-C需調(diào)整的目標(biāo)值研究較多，但對(duì)TG和HDL-C目標(biāo)值的研究相對(duì)較少。2001年發(fā)表的ATPⅢ和1997年我國(guó)血脂異常防治建議將調(diào)整TG水平<150mg/dL作為理想的目標(biāo)值。理論上HDL-C目標(biāo)值是越高越好，但亦無(wú)足夠證據(jù)，ATPⅢ建議至少應(yīng)>40mg/dL。

雖然多數(shù)指南將冠心病患者的LDL-C<100mg/dL作為目標(biāo)值，但上仍有研究在探索調(diào)整LDL-C的*水平。Post-CABG和AVERT研究認(rèn)為，LDL-C低于100mg/dL，如達(dá)到77mg/dL，冠脈事件減少更多。上2項(xiàng)正在進(jìn)行的大規(guī)模試驗(yàn)，如治療到新的目標(biāo)水平（TNT）試驗(yàn)和PROVE IT試驗(yàn)觀察他汀類治療使LDL-C水平降至100mg/dL以下對(duì)主要心血管事件的影響，其結(jié)果將有助于提出冠心病患者調(diào)整LDL-C治療的*水平。